15.12.2010

Sechs neue Forschungsprojekte von AFI gefördert

Auch in diesem Jahr hat die AFI mit Hilfe vieler Förderer die Möglichkeit, Alzheimer-Forschungsprojekte zu unterstützen. Ein Kriterium für eine Förderung durch die AFI ist, ob die vorgeschlagene Forschungsarbeit erheblich zur Verbesserung des gegenwärtigen Wissens im Hinblick auf die Ätiologie, Diagnose oder Behandlung der Alzheimer Krankheit beitragen kann.

Die sechs Projekte, die ab diesem Jahr gefördert werden können, beschäftigen sich mit den Themen Bildung und Toxizität von Aß, mit dem Tau-Protein und Nervenzelltod, mit Veränderungen in den Blutzellen, mit Störungen des neuronalen Netzwerkes, mit Antikörpern und dem Thema Entzündungsreaktionen bei der Alzheimer-Krankheit.

Bildung und Toxizität von Aß

Professor ThalTitel des Projekts: Zelluläre Effekte verschiedener Amyloid-ß Protein Ansammlungen

Alzheimer-typische Plaques werden aus kurzen Eiweißketten, dem Amyloid-beta-Protein (Aβ) gebildet. Diese kurzen Ketten findet man sowohl in den Nervenzellen als auch außerhalb dieser Zellen im Extrazellularraum. Es ist derzeit noch unklar, ob nur die extrazellulären Aβ-Ansammlungen toxisch sind und zur Alzheimer-Krankheit führen, oder ob hier intrazelluläre Aggregate ebenfalls eine wichtige Rolle spielen.

Um mögliche Therapien optimal und nebenwirkungsarm zu gestalten, muss Aβ dort bekämpft werden, wo es die Zelle schädigt und nicht dort, wo es möglicherweise normale Prozesse reguliert. Deshalb nutzt Prof. Dr. Dietmar Thal von der Universität Ulm transgene Mausmodelle für extra- und intrazelluläre Aβ-Ablagerungen. Er will die Zellstrukturen ermitteln, die zuerst durch intra- oder extrazelluläres Aβ angegriffen werden.

In einem zweiten Schritt sollen die entsprechenden Proteine, die mit Aβ interagieren, entschlüsselt werden. Darüber hinaus will die Arbeitsgruppe von Thal die Frage klären, welche Aβ-Aggregattypen überhaupt toxisch sind, und welche auch im normalen Gehirn vorkommen.

Dieser Punkt ist für eine gezielte nebenwirkungsarme Therapie entscheidend, da bei einer unspezifischen Therapie auch Proteineaggregate geschädigt werden, denen normalerweise eine wichtige Aufgabe zukommt.

Tau-Protein und der Nervenzelltod

Dr. BakotaTitel des Projekts: Die Rolle krankheitsrelevanter Modifikationen des Tau Proteins bei der Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Krankheit ist von einem massenhaften Absterben von Nervenzellen begleitet. Daten von Dr. Lidia Bakota, Universität Osnabrück und von anderen Labors deuten daraufhin, dass das Tau-Protein für die letztlich zum Zelltod führenden Prozesse verantwortlich ist. Bei der Alzheimer-Krankheit bewirkt die Anwesenheit des Amyloid-beta Peptids (Aβ), dass das Tau-Protein stark verändert wird und Fibrillen in den Nervenzellen ausbildet.

Dr. Bakota vermutet, dass die durch Aβ ausgelöste Phosphorylierung und andere Modifikationen von Tau dazu führen, dass Tau toxisch wird, wobei es grundlegende Unterschiede zwischen verschiedenen Isoformen von Tau gibt.

Ziel der Studie von Dr. Bakota ist es, die entscheidenden Modifikationen von Tau, die die degenerativen Prozesse auslösen, zu ermitteln, und die Mechanismen aufzuklären, nach denen Tau den Zelltod verursacht. Die Bestimmung von Eigenschaften, die das Tau-Protein für diese Veränderungen weniger anfällig machen, könnte mittel- und langfristig dazu dienen, neuroprotektive Strategien zu entwickeln.

Veränderungen in den Blutzellen

Dr. FiebichTitel des Projekts: MikroRNS Profilierung von Monozyten von Alzheimer-Patienten

Bei der Alzheimer-Krankheit liegt ein Ungleichgewicht zwischen der Entstehung und dem Abbau von Eiweißstoffen vor, die letztendlich in den Plaques abgelagert werden. Zellen des körpereigenen zentralnervösen Immunsystems, die im Knochenmark gebildet werden, sind an diesem Prozess beteiligt, und werden als Mikroglia bezeichnet. Diese Knochenmarkszellen wandern bereits während der Gehirnentwicklung in das Gehirn ein.

Nahe Verwandte dieser Zellen finden sich aber auch im Blut (Monozyten/Makrophagen). Dr. Bernd Fiebich, Universität Freiburg, will die Blutzellen von Alzheimer-Patienten mit Kontrollpersonen vergleichen. Dabei werden neu entdeckte Steuerungselemente der Genaktivierung, sogenannte MikroRNA in ihrer ganzen Bandbreite durch eine kürzlich entwickelte Technik gemessen.

Differenzen in dem MikroRNA-Gehalt peripherer Blutzellen können auf eine spezifische Beeinträchtigung der Mikrogliazellen bei Alzheimer-Patienten hinweisen. Unterschiede in dem MikroRNA-Gehalt von Blutzellen wurden bereits überraschenderweise bei verschiedenen Krebserkrankungen gefunden, wo ein Einsatz dieser MikroRNA-Muster für diagnostische Verfahren erwogen wird.

Neben diagnostischen Zwecken können die Ergebnisse bei der Alzheimer-Krankheit aber insbesondere zu der laufenden Entwicklung immuntherapeutische Ansätze (z. B. Impfungen) beitragen.

Störung des neuronalen Netzwerkes

Dr. RönickeTitel des Projekts: Einfluss der Alzheimer-Krankheit auf die neuronale Netzwerk-Aktivität

Während man schon relativ viel über die Alzheimer-typischen Plaques und Fibrillen weiß, ist bisher ungeklärt, wie genau die Gedächtnisstörungen ausgelöst werden. Vor allem innerhalb der frühen Stadien der Krankheit ist ein ausgeprägter Untergang von Nervenzellen unwahrscheinlich. Vielmehr könnte eine Störung des neuronalen Netzwerks maßgeblich zu einer funktionellen Beeinträchtigung des Gehirns führen.

Dr. Raik Rönicke, Leibniz Institut für Neurologie, Magdeburg, hat sich vorgenommen, diese Schädigung der neuronalen Funktion bei Alzheimer zu untersuchen. Denn besonders die frühen Phasen der Krankheit bieten viel versprechende Ansätze für pharmakologische Interventionen. An Alzheimer-Mausmodellen wendet die Arbeitsgruppe eine neuartige Methode an, die es ermöglicht, neuronale Aktivitätsmuster in den Gehirnen darzustellen. Dadurch können sie Unterschiede zwischen der Netzwerkaktivität gesunder und kranker Tiere beschreiben.

Darauf aufbauend soll versucht werden, die veränderte Hirnaktivität der Alzheimer-geschädigten Tiere mit Hilfe von Pharmaka wieder herzustellen. Darüber hinaus ist es auch möglich anhand dieser neuen Methode die Netzwerkaktivität mit Hilfe von SPECT darzustellen. Somit will Dr. Rönicke versuchen, krankhaft veränderte Netzwerkaktivität in Hinblick auf die Anwendbarkeit als Alzheimer-Diagnose zu untersuchen.

Antikörper gegen Alzheimer

Dr. BachTitel des Projekts: Autoantikörper bei der Alzheimer-Krankheit

Beim Menschen sind ca. 2/3 der Antikörper so genannte Autoantikörper, deren Funktion weitgehend noch nicht erforscht ist. Die Arbeitsgruppe von Dr. Jan-Philipp Bach, Universität Marburg und andere Gruppen konnten bereits zeigen, dass natürlich vorkommende Autoantikörper gegen β-Amyloid existieren und diese eine wichtige Funktion in der Verstoffwechslung des β-Amyloid einnehmen.

Dr. Bach will die Antikörper charakterisieren, die gegen Aβ gerichtet sind. Anhand der geplanten Versuche sollen grundlegende Daten zur Physiologie dieser Antikörper erhoben werden. Es sollen erstmalig die B-Zellen isoliert werden, die diese Antikörper herstellen und es soll die genetische Expression der Antikörper untersucht werden.

Weiter soll die wichtige B-Zell und T-Zell Interaktion untersucht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen soll dann eine Herstellung von monoklonalen Autoantikörpern, die gegen β-Amyloid gerichtet sind, ermöglich werden. Es ist davon auszugehen, dass die Charakterisierung und Klonierung dieser natürlich vorkommenden Autoantikörper das Verständnis der immunologischen Vorgänge bei Alzheimer-Krankheit weiter aufklären wird.

Ziel ist es, den neuartigen immunologischen Ansatz weiter zu verfolgen und bei positiven Ergebnissen eine klinische Studie mit monoklonalen Antikörpern bei Alzheimer-Patienten anzuregen.

Entzündungsreaktionen bei der Alzheimer-Krankheit

Dr. LiuTitel des Projekts: Die Rolle des Botenstoffs NF-kb bei der Alzheimer-Krankheit

Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zur Ablagerung von verklumpten Eiweißmolekülen im Gehirn, die zum Absterben von Nervenzellen führen. Gleichzeitig kann man eine Aktivierung von hirneigenen Entzündungszellen, den sogenannten Mikroglia beobachten.

Mikroglia scheinen bei der Alzheimer–Krankheit als eine Art zweischneidiges Schwert zu wirken: einerseits sind sie in der Lage, die Eiweißablagerungen abzubauen, andererseits kann ihre Aktivierung über eine Entzündungsreaktion auch Nervenzellen zusätzlich schädigen, ähnlich wie Harnsäurekristalle eine Entzündungsreaktion bei Gicht verursachen.

Welcher Mechanismus eher die Nervenzell-schützenden als die schädlichen Effekte der Mikroglia begünstigt, sozusagen als "molekularer Schalter" zwischen zwei Funktionszuständen der Mikroglia fungiert, ist bislang unklar.

Dr. Alex Yang Liu, Universität des Saarlandes, Homburg, konnte in seinem letzten, durch AFI-Mittel geförderten Projekt zeigen, dass das Fehlen eines Rezeptors der angeborenen Immunität ("Sensor" an der Oberfläche der Mikrogliazellen) im Alzheimer-Mausmodell die Entzündungsreaktion deutlich vermindert und gleichzeitig durch mikrogliale Aufnahme die Eiweißablagerungen deutlich reduziert.

In der neuen Studie wollen die Forscher um Dr. Liu die Funktion von NF-kb in einem Alzheimer-Mausmodell untersuchen. NF-kb ist ein Botenstoff, der in Entzündungszellen Signale von Rezeptoren zum Zellkern transportiert.

Dr. Liu erhofft sich von diesem Projekt weitere Erkenntnisse zur Entstehung der Alzheimer-Erkrankung und eventuell daraus resultierenden Behandlungsmöglichkeiten.

Glossar

Autoantikörper


Antikörper, die ein körpereigenes Antigen binden. Autoantikörper sind ein charakteristisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen, sind aber beispielsweise auch bei Krebs oder bei Krankheiten nachweisbar, die mit einem chronischen Verlust an Körperzellen verbunden sind
B-Zellen
gehören zu den Leukozyten (weiße Blutkörperchen). Sie sind als einzige Zellen in der Lage, Antikörper zu bilden
Degeneration Verfall
Extrazellulär außerhalb der Zellen
Intrazellulär innerhalb der Zellen, von einer Zellmembran umschlossen
Isoform
eine Version eines Proteins, die mit leichten bis größeren Unterschieden auftritt
Mikroglia Zellen Entzündungszellen
MikroRNA
abgekürzt miRNA sind kurze Ribonukleinsäuren, die eine wichtige Rolle bei der Genregulation spielen
Modifikation
eine durch äußere Faktoren hervorgerufene Veränderung des Erscheinungsbildes
Monoklonale Antikörper sind hochspezialisierte und zielgerichtete Antikörper, die mit Hilfe biotechnologischer Verfahren synthetisch hergestellt werden
Monzyten
sind Teil des Immunsystems, sie werden im Knochenmark gebildet und zirkulieren im Blut
Neuroprotektiv Nervenzellen schützend
Peptid kurze Eiweißkette
Periphere Blutgefäße feine Äderchen unter der Haut an den Extremitäten
Physiologie natürliche Funktionen
Protein Eiweiß
SPECT

Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) ist ein diagnostisches Verfahren zur Herstellung von Schnittbildern lebender Organismen
Toxisch giftig, schädlich
T-Zellen bilden eine Gruppe von weißen Blutzellen, die der Immunabwehr dient

 

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