Neuroprotektion bei der Alzheimer-Krankheit durch perineuronale Netze

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Early Career
Institution:	Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung Leipzig, Abteilung Neuroanatomie
Projektleitung:	Prof. Dr. Dr. Markus Morawski
Laufzeit:	01. November 2011 - 31. Oktober 2013
Fördersumme:	40.000,00 Euro

Projektbeschreibung

Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen

Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich einerseits durch die Bildung von toxischen Plaques aus Beta-Amyloid, andererseits durch die Ablagerung von Tau-Fibrillen aus. Die Protein-Plaques lagern sich um die Nervenzellen des Gehirns ab, abnormale Tau-Proteine finden sich in den Nervenzellen. Beide veränderten Proteine stören die Kommunikation in und zwischen den Nervenzellen und tragen so zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit bei.

Hintergrund: Perineuronale Netze und extrazelluläre Matrix

Aggrecan findet sich im Körper hauptsächlich im Bindegewebe. Dieses Protein aus über 2000 Aminosäuren wurde erst kürzlich als Hauptkomponente der spezialisierten extrazellulären Matrix (ECM) im Gehirn identifiziert und bildet  zusammen mit drei weiteren Elementen (Hyaluronsäure, Tenascin-R und Link Protein) eine ausgeprägte Ummantelung um bestimmte Nervenzellen, die als aggrecan-basierte perineuronale Netze (PNs) bezeichnet werden. Diese Umhüllung findet sich in einem Bereich zwischen Nervenzellen, dem sogenannten Extrazellulärem Raum.

Ummantelung von Nervenzellen bietet Schutz vor der Alzheimer-Krankheit

Forschungen zeigten, dass PNs schützende, negativ geladene Ummantelungen von Nervenzellen sind und einen selektiven Schutz gegen die Alzheimer-Krankheit bieten. Verschiedene Nervenzellen mit PNs werden von der Alzheimer-typischen Bildung der Tau-Fibrillen, Ablagerungen von Beta-Amyloid und Neurodegeneration praktisch verschont.

Die Gruppe um PD Dr. Markus Morawski vom Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung Leipzig konnte zeigen, dass dieser Schutz selbst in stark betroffenen Hirngebieten gilt. Überraschend für die Forscher war die Erkenntnis, dass beim Fehlen der schützenden Ummantelung gleiche Nervenzelltypen absterben - und zwar in unmittelbarer Nähe geschützter Nervenzellen.

Ziel des Projekts: Mechanismen des Schutzes erforschen

Die Daten der Forschergruppe legen nahe, dass dieses spezialisierte extrazelluläre Milieu zur Resistenz von Nervenzellen bei der Alzheimer-Krankheit beiträgt.

Die Mechanismen, die dieser geringen Anfälligkeit der Neuronen mit PNs zugrunde liegen, sollen in diesem durch die AFI über zwei Jahre mit 40.000 € geförderten Projekt aufgeklärt werden. Langfristig könnten durch diese Erkenntnisse neue Therapieansätze für die Alzheimer-Krankheit  erschlossen werden.

Abschlussbericht

Die biologische Grundlage für das selektive Absterben der Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit ist unklar. Die Gruppe um PD Dr. Markus Morawski konnte bereits zeigen, dass ein Prinzip des selektiven Schutzes von umhüllten Neuronen für stark befallene Hirngebiete bei der Alzheimer-Krankheit gilt. Diese Daten legten nahe, dass dieses spezialisierte, extrazelluläre Milieu zur selektiven Resistenz bestimmter neuronaler Systeme bei der Alzheimer-Krankheit beiträgt.

Kartierung der Verteilung, Häufigkeit und Organisation perineuronaler Netze

Im Zuge des vorliegenden Projekts konnte das Forscherteam die Verteilung, Häufigkeit und Organisation der PN in nahezu allen relevanten Hirnarealen der AD kartieren. Dabei konnten die Wissenschaftler feststellen, dass in allen untersuchten Gebieten die Neurone mit Umhüllung bei der Alzheimer-Krankheit nicht absterben und frei von krankhaften Tau-Ablagerungen sind.

Schutz der Nervenzellen aufgrund perineuronaler Netze

Nun stellte sich den Forschern folgende Frage: Ist es tatsächlich die Ummantelung, die den Schutz ausübt oder liegt es doch eher an einer speziellen, enzymatische Ausstattung dieser Neurone? Bei der Untersuchung von möglichen Besonderheiten in der Enzymausstattung der PN-umhüllten Neurone konnten die Wissenschaftler keine Unterschiede zu nicht umhüllten Neuronen feststellen.

Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass tatsächlich das perineuronale Netz den Schutz der Nervenzellen ausmacht. Diese Beobachtung wurde in zwei Zellkulturmodellen mit Nervenzellen von Mäusen auf Ihre Richtigkeit überprüft. Es wurde ein direkter Einfluss der PN-Komponenten auf den Schutz von Nervenzellen bei der Alzheimer-Krankheit aufgedeckt.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Morawski, M., Schilling, S., Kreuzberger, M., Waniek, A., Jäger, C., Koch, B., Cynis, H., Kehlen, A., Arendt, T., Hartlage-Rübsamen, M., Demuth, H.U., Roßner, S. (2014). Glutaminyl cyclase in human cortex: correlation with (pGlu)-amyloid-β load and cognitive decline in Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease, 39(2):385-400.

Blosa, M., Sonntag, M., Brückner, G., Jäger, C., Seeger, G., Matthews, R.T., Rübsamen, R., Arendt, T., Morawski, M. (2013). Unique features of extracellular matrix in the mouse medial nucleus of trapezoid body - Implications for physiological functions. Neuroscience, 228:215-34.

Lendvai, D., Morawski, M., Négyessy, L., Gáti, G., Jäger, C., Baksa, G., Glasz, T., Attems, J., Tanila, H., Arendt, T., Harkany, T., Alpár, A. (2013). Neurochemical mapping of the human hippocampus reveals perisynaptic matrix around functional synapses in Alzheimer's disease. Acta Neuropathologica, 125(2):215-29.

Morawski, M., Nuytens, K., Juhasz, T., Zeitschel, U., Seeger, G., Waelkens, E., Regal, L., Schulz, I., Arendt, T., Szeltner, Z., Creemers, J., Rossner, S. (2013). Cellular and ultra structural evidence for cytoskeletal localization of prolyl endopeptidase-like protein in neurons. Neuroscience, 242:128-39.

Jäger, C., Lendvai, D., Seeger, G., Brückner, G., Matthews, R.T., Arendt, T., Alpár, A., Morawski, M. (2013). Perineuronal and perisynaptic extracellular matrix in the human spinal cord. Neuroscience, 238:168-84.

Morawski, M., Brückner, G., Arendt, T., Matthews, R.T. (2012). Aggrecan: Beyond cartilage and into the brain. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 44(5):690-3.

Morawski, M., Brückner, G., Jäger, C., Seeger, G., Matthews, R.T., Arendt, T. (2012). Involvement of perineuronal and perisynaptic extracellular matrix in Alzheimer's disease neuropathology. Brain Pathology, 22:547-61.

Suttkus, A., Rohn, S., Jäger, C., Arendt, T., Morawski, M. (2012). Neuroprotection against iron-induced cell death by perineuronal nets - an in vivo analysis of oxidative stress. American Journal of Neurodegenerative Disease, 1(2):122-9.

Steckbrief:

Prof. Dr. Dr. Markus Morawski

Jahrgang:
1973

In der Demenz-Forschung seit:
2001

Geburtsort:
Duisburg (Rheinhausen)

Familienstand:
verheiratet, 4 Kinder

Hobbys:
Wandern, Radfahren

Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

ich mit Leidenschaft meiner Arbeit nachgehe und mich das menschliche Gehirn in all seinen Funktionen und Dysfunktionen fasziniert. Im Besonderen im Falle der Alzheimer-Krankheit und dem bisher weitgehenden Unverständnis der zugrundeliegenden Ursachen. Dieses fehlende Wissen treibt meinen Forschergeist an und ich möchte diese niederschmetternde Krankheit besser verstehen, um die Ursachen zu ergründen und eine mögliche Therapie zu finden.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

wir abseits der generellen Forschungrichtungen arbeiten und uns im Gegensatz zu vielen anderen Forschern fragen, warum bestimmte Nervenzellen eben nicht von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, was diese Zellen so besonders macht und ob diese besonderen Eigenschaften genutzt werden können, um die von der Alzheimer-Krankheit betroffenen Nervenzellen auch zu schützen.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

mehr Fortschritte macht als in den letzten 10 Jahren und dass es noch mehr Zusammenarbeit in der Alzheimer-Forschungsgemeinschaft geben wird, um mit vereinten Kräften und großer Aufgeschlossenheit der Alzheimer-Krankheit entgegen zu treten.

Persönliche Nachricht:

Liebe Spenderinnen und Spender, Sie leisten mit ihren Spenden einen immensen Beitrag zur Erforschung der Ursachen der Alzheimer-Krankheit. Die universitäre Forschungsförderung kann sich nicht ausschließlich auf die staatliche Fördermittelvergabe verlassen, da die zu vergebenden Mittel bei Weitem nicht ausreichen. Daher ist gerade die vorklinische Grundlagenforschung in steigendem Maße auf das Engagement privater Forschungsförderung angewiesen. Diese private Forschungsförderung stellt somit einen wichtigen Bestandteil der Forschungsförderung dar und ihr Stellenwert steigt in zunehmenden Maße. In Bezug zu unserem Forschungsvorhaben stellt der AFI- Förderpreis eine einmalige Möglichkeit zum Vorantreiben unseres Vorhabens dar.