Involvement of intracellular A-beta in early steps of Alzheimer’s disease

Projektdetails:

Projektbeschreibung

Amyloide Plaques bestehen im wesentlichen aus Bruchstücken des Amyloid-Vorläufer Proteins. Diese Amyloid Peptide (Aß, sprich A-beta) kommen in unterschiedlichen Größen vor. Am wichtigsten sind die Peptide Aß40, da am häufigsten, und Aß42, da es die Alzheimer Krankheit auslöst. Letzteres aber nur wen es in ausreichender Menge produziert wird. Es war daher wichtig zu untersuchen wo Aß in der Zelle überhaupt vorliegt und wo es möglicherweise produziert wird. Bekannt war bereits, dass Nervenzellen Aß ausschütten können. Es war ebenfalls bekannt, dass Aß wahrscheinlich an der Zelloberfläche produziert werden kann. Die Frage nach den Orten der Aß Produktion und Aß Anreicherung sollten daher geklärt werden. Diese Aufklärung der intrazellulären Orte der Aß-Peptide ist deshalb wichtig, da man mit dieser Kenntnis einerseits versuchen kann gezielt die Aß Produktion zu beeinflussen, als auch andererseits versuchen kann herauszubekommen welche biologische Funktion die Aß Produktion überhaupt hat. Kennt man einmal die Funktion eines Peptides wird de therapeutische Zugang wesentlich einfacher.

Abschlussbericht

Dieses Projekt hatte letztlich zu einer ungewöhnlich hohen Zahl an Ergebnissen geführt. Zunächst (1) konnten wir aufklären, dass Aß innerhalb der Nervenzelle im Transgolginetzwerk vorkommt. Hierbei handelt es sich hauptsächlich um Aß40 und in geringerer Menge um Aß42. Aß42 kommt zusätzlich noch im endoplasmatischen Retikulum vor, was ungewöhnlich ist, da nicht klar ist wie es dort entsteht. Ebenso ist bemerkenswert, dass dort kein Aß40 vorkommt. Nahezu identische Ergebnisse wurden zeitgleich auch durch die Arbeitsgruppen um Virginia Lee/David Cook (U.S.A.) und Christian Haass veröffentlicht. Dies zeigt das hohe internationale Interesse an dieser Fragestellung. Auch gelang kurz darauf die Expression und Untersuchung in Hefe (2) in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Colin Masters (Australien) was damals für diese Fragestellung ein Novum war. Die für diese Aß-Untersuchungen in Zusammenarbeit mit Nobuo Ida entwickelten Antikörper konnten darauf in einer weiteren Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Lars Lannfelt zu einem experimentellen Frühdiagnose Test weiter entwicklet werden (3). Heute (2009) wird dieser Test in der klinischen Routine in vielen Krankhäusern zur Absicherung der Diagnose verwendet. In einer weiteren Zusammenarbeit mit den Arbeitsuppen Beyreuther & Masters und der Pharmafirma SKB (heute GalaxoSmithKline) wurden neue Tests für die Enzyme der Alzheimer Krankheit (Sekretasen) entwickelt und erste Hemmstoffe erprobt (4 und 5). Heute werden derartige Hemmstoffe im Rahmen von Studien am Patienten untersucht. Diese Ergebnisse hatten auch Auswirkungen auf andere Forschungsbereiche, wie die Untersuchung des Synucleins, welches bei Parkinson eine wichtige Rolle spielt (7) , oder auch auf die Untersuchung der entzündlichen Vorgänge im Gehirn (6), die bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen vorkommen.

Dieses Projekt war mein erstes „eigenes“ Forschungsprojekt, in vielen Punkten hat es zu wichtigen Fortschritten geführt. Als ich den Antrag bei AFI gestellt hatte, war meine Doktorarbeit noch druckfrisch. Diese Projektförderung zeigt sehr deutlich, wie wichtig es sein kann, dass AFI den jüngsten Wissenschaftlernachwuchs fördert.

Letztlich ist mit diesem Projekt viel erreicht worden, nur die Frage nach der biologischen Funktion des Aß, hat dann doch noch etwas länger gedauert. Erst 2005 konnten wir zeigen, dass Nervenzellen die Aß Peptide dazu benutzen, um ihren Cholesterinstoffwechsel zu regulieren. Aber das ist eine andere Geschichte...

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

(7) Bayer, T. A., Jäkälä, P., Hartmann, T., Havas, L., McLean, C., Culvenor, J. G., Li, Q.-X., Masters, C. L., Falkai, P., and Beyreuther, K. (1999). α-synuclein accumulates in lewy bodies in parkinson's disease and dementia with lewy bodies but not in alzheimer's disease β-amyloid plaque cores. Neuroscience Letters, 266(3):213-216.

(6) Blasko, I., Marx, F., Steiner, E., Hartmann, T., Grubeck-Loebenstein, B. (1999). TNFalpha plus IFNgamma induce the production of Alzheimer beta-amyloid peptides and decrease the secretion of APPs. Faseb. J.,13:63-8.

(5) Christie, G. et al. (1999) Alzheimer’s disease: correlation of the suppression of beta-amyloid peptide secretion from cultured cells with inhibition of the chymotrypsin-like activity of the proteasome. J. Neurochem., 73:195-204.

(4) Evin, G.et al. (1999) Characterisation of g-secretase candidates from human brain using a new Western blot assay. In: Alzheimer’s disease and related disorders (Iqbal, K., D.F. Swaab, B. Winblad, H.M. Wisniewski, Eds.). John Wiley and sons, Ltd. pp 411-418.

(3) Jensen, M., Schröder J., Blomberg, M., Engvall, B., Pantel, J., Ida, N., Basun, H., Wahlund, L.O., Werle, E., Jauss, M., Beyreuther, K., Lannfelt, L., Hartmann, T. (1999) Cerebrospinal fluid A beta42 is increased early in sporadic Alzheimer’s disease and declines with disease progression. Ann. Neurol., 45:504-11.

(2) Culvenor, J.G., Henry,A., Hartmann,T., Evin,G., Galatis, D., Friedhuber, A., Jayasena, U.L., Underwood, J.R., Beyreuther, K., Masters, Cappai, R. (1998). Subcellular localization of the Alzheimer’s disease amyloid precursor protein and derived polypeptides expressed in a recombinant yeast system. Amyloid, 5:79-89.

(1) Hartmann, T., Bieger, S.C., Brühl, B., Tienari, P.J., Ida, N., Allsop, D., Roberts, G.W., Masters, C.L., Dotti, C.G., Unsicker, K , Beyreuther, K. (1997). Distinct sites of intracellular production for Alzheimer’s disease Abeta40/42 amyloid peptides. Nat Med., 3:1016-20.