Cholesterinmetabolismus im Gehirn: Relevanz für die Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik:	Prävention und Therapie
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Research
Institution:	Universitätsklinikum Bonn, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Projektleitung:	PD Dr. Heike Kölsch
Laufzeit:	01. November 2003 - 01. Oktober 2005
Fördersumme:	59.000,00 Euro

Projektbeschreibung

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für eine Demenz bei älteren Menschen. Charakteristisch sind Proteinablagerungen im Gehirn, die aus β-Amyloid (Aβ) bestehen; dies ist ein Spaltprodukt eines größeren Proteins, dem Amyloid Precursor Protein (APP). Rund um die Aβ-Plaques im Gehirn bilden sich Entzündungen, die zu einer Schädigung der Nervenzellen und schließlich zum Zelltod führen.

Das APP befindet sich in der Zellmembran. Die Membranen von Nervenzellen enthalten in hohen Konzentrationen Lipide, wie z. B. Cholesterin. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Aβ-Produktion bei einem hohen Cholesterin­gehalt der Membran zunimmt, da die spaltenden Proteine das APP in der Mem­bran besser erreichen können. Dies läßt darauf schließen, dass ein hoher Chole­sterinspiegel möglicherweise zu einer vermehrten Aβ-Produktion und damit zu einem erhöhten Alzheimer-Risiko führt. Mehrere Studien zeigten, dass mit einem erhöhten Cholesterinwert das Risiko  an einer AD zu erkranken steigt. Zur Therapie  der Arteriosklerose werden so genannte Statine eingesetzt, und es wurde nachgewiesen, dass das Alzheimer-Risiko bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Statinen behandelt wurden, verringert war.

Der Cholesterinstoffwechsel wird von verschiedenen Proteinen reguliert. In der Studie von Dr. Heike Kölsch, Universität Bonn, sollen die Gene dieser Proteine auf DNS-Variationen untersucht werden. Diese Variationen können im Hinblick auf die AD insofern wichtig sein, als sie einen Einfluss auf den Cholesterinmetabolismus und damit auf das Alzheimer-Risiko haben. Diese Studie soll Personen identifizieren, deren DNS-Variationen zu einer veränderten Cholesterinbildung führen. Tritt bei diesen Variationen eine erhöhte Cholesterinproduktion auf, könnten diese Patienten von einer Behandlung mit Statinen profitieren und die Entwicklung einer AD verhindert werden.

Abschlussbericht

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder and the primary cause of dementia in the elderly. Alterations of cholesterol metabolism have been described in AD and it is suggested, that such alterations might contribute to AD pathology.

Brain cholesterol is mainly synthesized locally and synthesis is regulated by different proteins. Variations in genes coding for such proteins might cause changes in the structure and function of the protein, leading to alterations of cholesterol metabolism and by this influencing the risk and the progression of AD. Different genes all involved in maintaining and regulation of brain cholesterol metabolism, were investigated for variations by direct screening of the DNA sequence by a sequencing procedure in this project. Many gene variations in these genes have been detected and were investigated for their influence on the risk of AD.

We found gene variations in two of the investigated genes to influence the risk of AD. Furthermore, these gene variations influenced also the levels of cholesterol and cholesterol metabolites in cerebrospinal fluid of AD patients and nondemented controls. Our results suggest, that alterations of cholesterol metabolism play an important role in AD pathology and that genes involved in the regulation of cholesterol metabolism might act as genetic risk factors for AD.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Kölsch, H., Lütjohann, D., Jessen, F., Popp, J., Hentschel, F., Kelemen, P., Friedrichs, S., Maier, W., Heun, R. (2008). RXRA gene variations influence Alzheimer’s disease risk and CSF levels of lathosterol . J Cell Mol Med. [Epub ahead of print].