Mechanismen des Tau-Abbaus und der Neurodegeneration

Projektdetails:

Projektbeschreibung

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die zu Demenz führt und von der in den Industrieländern große Teile der älteren Bevölkerung betroffen sind. Die Ablagerung von abnorm phosphoryliertem Tau-Protein ist eines der beiden wichtigsten pathologischen Kennzeichen der AD. Von Bedeutung ist hierbei, dass aussagekräftige Beweise auf einen engen Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von pathologischen Tau-Proteinen und der bei der Krankheit beobachteten kognitiven Verschlechterung hindeuten. Doch sind die für die Ablagerung verantwortlichen Mechanismen noch immer nicht klar definiert. Fehlfunktionen der zellulären Regulierungssysteme zur Proteinqualitätskontrolle könnten daran beteiligt sein, da letztere einerseits beim Alterungsprozess fehlerhaft werden und andererseits eine Reihe von Argumenten dafür spricht, dass sie bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen.

Die Arbeitshypothese von Dr. Malika Hamdane, Jean-Pierre Aubert Forschungszentrum der Universität Lille, hierzu lautet, dass durch eine Störung der Proteinabbausysteme eine pathologische Tau-Ablagerung entsteht. In diesem Projekt sollen die Hauptakteure der abnormen Tau-Prozessierung und des abnormen Abbaus von Tau ermittelt werden, die als Ziel zur Modulation der mit der Tau-Pathologie verbundenen Neurodegeneration ausgewählt werden könnten. Hamdane will eine umfassende Studie durchführen und die Ergebnisse unter Verwendung eines der AD-Pathologie nachempfundenen in-vivo-Versuchsmodells validieren. Je nachdem, welche Ziele ermittelt werden, können pharmakologische und molekulare Ansätze zur Steigerung oder Hemmung der Tau-Proteolyse genutzt werden und so der Nachweis für die Richtigkeit der Hypothese erbracht werden.

Abschlussbericht

Dans la maladie d’Alzheimer, l’accumulation des protéines Tau phosphorylées dans les neurones est étroitement corrélée aux signes cliniques. La compréhension des mécanismes conduisant à l’accumulation pathologique des protéines Tau est d’un intérêt majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Dans ce contexte, notre projet vise à étudier les mécanismes de dégradation des protéines Tau afin d’évaluer l’implication d’un dysfonctionnement des systèmes identifiés dans l’Alzheimer. Dans le cadre de ce financement, nous avons généré les outils moléculaires, les modèles cellulaires et mis au point les protocoles expérimentaux qui sont nécessaires à mener les études. De plus, des cerveaux ont été préparés à partir de souris transgéniques (allant de 3 à 11 mois) reproduisant une pathologie Tau qui s’aggrave avec le vieillissement et qui serviront à la validation des résultats obtenus.

Nos études sur la dégradation de Tau suggèrent fortement l’implication de certains systèmes de dégradation dans la prise en charge des protéines Tau, plus particulièrement les formes phosphorylées. Le travail se poursuit pour préciser les résultats et leur pertinence par rapport à la maladie d’Alzheimer.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Belarbi, K., Burnouf, S., Fernandez-Gomez, F.J., Laurent, C., Lestavel, S., Figeac, M., Sultan, A., Troquier, L., Leboucher, A., Caillierez, R., Grosjean, M.E., Demeyer, D., Obriot, H., Brion, I., Barbot, B., Galas, M.C., Staels, B., Humez, S., Sergeant, N., Schraen-Maschke, S., Muhr-Tailleux, A., Hamdane, M., Buée, L., Blum, D. (2011). Beneficial effects of exercise in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease-like Tau pathology. Neurobiology of Disease, 43(2):486-494.

Van der Jeugd, A., Ahmed, T., Burnouf, S., Belarbi, K., Hamdame, M., Grosjean, M.E., Humez, S., Balschun, D., Blum, D., Buée, L., D'Hooge, R. (2011). Hippocampal tauopathy in tau transgenic mice coincides with impaired hippocampus-dependent learning and memory, and attenuated late-phase long-term depression of synaptic transmission. Neurobiology of Learning and Memory, 95(3):296-304.

Belarbi, K., Schindowski, K., Burnouf, S., Caillierez, R., Grosjean, M.E., Demeyer, D., Hamdane, M., Sergeant, N., Blum, D., Buée, L. (2009). Early Tau pathology involving the septo-hippocampal pathway in a Tau transgenic model: relevance to Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research, 6(2):152-7.