24.11.2010

Wie das Gamma zu Alpha und Beta kam

Hintergrund: Eiweiß-Plaques
Hintergrund: Tau-Fibrillenbündel
Forschungsziel: Bildung von Oligomeren & Plaques verhindern
Aussichtsreich: γ-Sekretase hemmen oder verändern
γ-Sekretase Inhibitoren
γ-Sekretase Modulatoren
Rückblick und Ausblick

Hintergrund: Eiweiß-Plaques

Das Amyloid-Vorläufer Protein (Amyloid-Precursor-Protein, APP) ist ein Eiweiß, das unter anderem an der Bildung von Kontaktstellen zwischen Nervenzellen beteiligt ist. Neue Nervenzellen wachsen und vernetzen sich durch Lernprozesse.

1986 gelang es dem deutschen Molekularbiologen Konrad Beyreuther und Kollegen, das Gen für das Amyloid-Vorläufer-Protein auf Chromosom 21 zu orten. So erklärte sich auch, warum Menschen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) schon in Jugendjahren Plaques im Gehirn haben können: Sie haben von diesem Chromosom drei statt zwei Ausführungen.

Lesen Sie dazu auch unseren Artikel „Dürfen wir vorstellen? Die Amyloid-Hypothese“

Im gesunden Gehirn wird unter normalen Umständen das Amyloid-Vorläufer Protein (APP), ein Eiweiß, zu einem bestimmten Zeitpunkt durch das Enzym α-Sekretase gespalten. Die Bruchstücke dieses Eiweißes, lösliches sAPP (das einen schützenden Effekt auf Nervenzellen ausübt), werden später auf natürlichem Wege vom Körper abtransportiert.

Die beiden anderen am Abbau von APP beteiligten Enzyme γ- und β-Sekretase spalten das Eiweiß ebenfalls. Wenn dabei kurze und lösliche β-Amyloid Bruchstücke entstehen, werden diese, genau wie bei der Spaltung durch die α-Sekretase, vom Organismus abtransportiert.

Im Falle der Alzheimer-Krankheit sorgen durch eine veränderte Schnittposition die Enzyme γ- und β-Sekretase jedoch dafür, dass längere und unlösliche Bruchstücke des APP-Eiweiß entstehen. Diese werden nicht auf natürlichem Wege abtransportiert, sondern verklumpen zu löslichen Oligomeren und später zu unlöslichen β-Amyloid-Plaques, die sich an Nervenzellen andocken und die Signalübertragung im Gehirn ernsthaft stören.

Aktuell festigt sich die Ansicht, dass nicht die unlöslichen Plaques, sondern die löslichen Amyloid-Oligomere die Hirnleistung beeinträchtigen. "Wir gehen davon aus, dass Plaques eine Art Mülleimer für das giftige β-Amyloid Eiweiß sind. Man sollte zwar die Entstehung bekämpfen, aber wenn sie schon vorhanden sind ist es therapeutisch sinnvoller, sie in Ruhe zu lassen", so Prof. Thomas Bayer, Universität Göttingen, Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats der AFI.

Hintergrund: Tau-Fibrillenbündel

Das zweite alzheimertypische Anzeichen sind Fibrillen. Sie bestehen aus unauflöslichen, gedrehten Fasern, die sich im Innern von Hirnzellen finden. Sie bestehen überwiegend aus dem so genannten Tau-Protein, das Teile einer Struktur formt, die man Mikro-Tubuli (Röhrchen) nennt.

Mikro-Tubuli helfen beim Transport von Nährstoffen und anderen wichtigen Substanzen von einem Teil der Nervenzelle zu einem anderen. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein jedoch abnormal und die mikrotubularen Strukturen kollabieren. 

Woher stammen diese Tau-Bündel im Inneren der Zellen eigentlich? Seit Mitte der achtziger Jahre suchen Forscher nach einer Antwort auf diese Frage. Eine ganze Weile lang standen sich zwei Lager gegenüber: Die "Tauisten" behaupteten, Alzheimer beginne im Inneren der Zellen und setze sich dann außen über die Plaquesbildung fort. Das „Amyloid-Lager“ hielt dagegen, alles fange außerhalb der Nervenzellen an, also im flüssigkeitsgefüllten Raum zwischen den Nervenzellen. Bruchstücke des Proteins in der Zellmembran setzten als Nervengift von außen her eine Kaskade des Verderbens in Gang.

Inzwischen haben sich diese Fronten weitgehend aufgelöst. Alzheimer-Forscher Prof. Dr. Christian Haass, von 2003-2007 Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats der AFI, sagt: "Amyloid allein verursacht die Krankheit nicht. Auch Tau gehört entscheidend dazu. Nur die Verknüpfung von Amyloid außen und Tau innen ist unklar."

Forschungsziel: Bildung von Oligomeren & Plaques verhindern

Aktuelle Forschungsansätze konzentrieren sich auf die Förderung der α-Sekretase sowie der Hemmung beziehungsweise Veränderung der β- und γ-Sekretase.

Erst 2003 gelang es im Labor von Prof. Dr. Haass, die vier Bestandteile der γ -Sekretase zu einer funktionsfähigen Einheit zusammenzusetzen und das Enzym somit zu identifizieren.

Das Team um Haass konnte zeigen, dass insgesamt vier verschiedene Gene für die vier Untereinheiten der γ-Sekretase codieren. Um bei dem Bild der Schere zu bleiben: ist das Enzym die ganze Schere, so übernehmen seine Untereinheiten die Funktionen der beiden Schneiden, des Griffs, der Schraube und der Mutter.

Die Schneiden dieser molekularen Schere sind die Presenilin-Proteine. Ihre Gene wurden bereits im Zusammenhang mit einer seltenen familiären Alzheimer-Erkrankung identifiziert, die im jungen Erwachsenenalter einsetzt. Die bei dieser Erbkrankheit auftretenden Veränderungen in den Presenilinen verschieben die Schnittgenauigkeit der Enzymschere, was das entstehende Amyloid noch schneller verklumpen lässt.

Jedes der vier Gene ist absolut notwendig, um die γ-Sekretase zusammenzusetzen. Fehlt auch nur einer der Partner, kann das Enzym nicht funktionieren.

Aussichtsreich: γ-Sekretase hemmen oder verändern

Der aus mehreren Proteinen bestehende γ-Sekretase Enzymkomplex ist derzeit einer der aussichtsreichsten Ansatzpunkte für die Entwicklung von neuen Medikamenten, die darauf abzielen, die Anhäufung von β-Amyloid Eiweißen im Gehirn von Alzheimer Patienten zu verhindern.

In der Entwicklung befinden sich zwei Gruppen von Substanzen, die beide in unterschiedlicher Weise die Wirkung der γ-Sekretase und die Bildung von β-Amyloid Eiweißen beeinflussen: γ-Sekretase Inhibitoren und γ-Sekretase Modulatoren.

γ-Sekretase Inhibitoren

γ-Sekretase Inhibitoren zielen darauf ab, die Aktivität der γ-Sekretase vollständig zu unterdrücken. Es wurden bereits Moleküle mit sehr hoher Wirksamkeit entwickelt. Diese dringen effektiv in das Gehirn ein und vermindern dort deutlich die Bildung aller β-Amyloid Eiweiße. Die klinische Anwendung dieser Substanzen, das heißt Testreihen mit menschlichen Probanden, ist jedoch problematisch. Dies ergibt sich aus der Tatsache, dass die γ-Sekretase neben dem Amyloid-Vorläuferprotein die Funktion vieler weiterer Proteine beeinflusst.

Trotz möglicher Nebenwirkungen wird die klinische Erforschung von γ-Sekretase Inhibitoren bei Patienten mit Alzheimer-Demenz vorangetrieben. Die Hoffnung ist hierbei, dass in klinischen Studien eine Dosis gefunden werden kann, die eine ausreichende Verminderung der β-Amyloid Peptide im Gehirn von Alzheimer Patienten erreicht, ohne dabei nicht-tolerable Nebenwirkungen zu verursachen.

γ-Sekretase Modulatoren

Modulatoren verändern die Schnittposition der γ-Sekretase. So sollen aus APP weniger toxische β-Amyloid Eiweiße entstehen, die später zu Plaques verklumpen, und mehr von der Sorte, die auf natürlichem Wege abtransportiert werden können.

Der molekulare Mechanismus der Wirkung von γ-Sekretase Modulatoren ist noch nicht vollständig verstanden, es wird jedoch vermutet, dass diese Substanzen ebenso wie die γ-Sekretase Inhibitoren eine direkte Wirkung auf den γ-Sekretase Enzymkomplex haben. Ein entscheidender Unterschied ist jedoch, dass die γ-Sekretase Modulatoren im Gegensatz zu den γ-Sekretase Inhibitoren keine schädlichen Einflüsse auf andere physiologische Funktionen der γ-Sekretase haben.

Es besteht die Hoffnung, dass γ-Sekretase Inhibitoren und Modulatoren in einigen Jahren einen wichtigen Beitrag zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit leisten könnten. Einschränkend muss jedoch erwähnt werden, dass der Zeitpunkt der Behandlung einen entscheidenden Einfluss auf ihre Wirksamkeit haben könnte.

Das fortschreitende Absterben von Nervenzellen geht mit einem Ausfall der Kommunikation zwischen Hirnregionen einher. Es wird vermutet, dass der Krankheitsprozess bereits viele Jahre, vielleicht Jahrzehnte, vor dem Auftreten sichtbarer Symptome mit der Anhäufung von β-Amyloid Eiweißen im Gehirn beginnt.

Eine zuverlässige Diagnose für eine Demenzerkrankung kann momentan erst durch den Einsatz von neuropsychologischen Testverfahren nach dem Auftreten von kognitiven Störungen gestellt werden. Bei diesen Patienten sind jedoch bereits weit reichende Verluste von Nervenzellen aufgetreten, die sich nicht Rückgängig machen lassen. Darum ist es ein wichtiges Ziel der Alzheimer-Forschung, den Zeitpunkt der Diagnosestellung immer weiter nach vorne zu verschieben, um noch vor dem Auftreten von Symptomen mit einer Behandlung beginnen zu können.

Rückblick und Ausblick

"Es hat gewaltige Fortschritte gegeben", lobt Haass den Erkenntnisgewinn der vergangenen Jahre. Jede vermeintliche Antwort produzierte jedoch bisher mindestens zwei neue Fragen, jede Erklärung führte zu einer weiteren Stufe von Komplexität, jeder neue Therapieansatz wies gefährliche Nebenwirkungen auf oder funktionierte nicht.

So ist zum Beispiel noch immer unklar, warum eigentlich sich die Tau-Proteine von den Transportbahnen lösen. Ebenso offen ist, was das Zellinnere mit den so genannten Plaques verbindet. Plaques sind die krankhaften Verklumpungen von Eiweißstücken außerhalb der Zellen, die das Hirngewebe eines Alzheimer-Kranken zerlöchert erscheinen lassen, ganz so, als würden sie sich ins Nervensystem hineinfressen. Und welche Kombinationen von Genen, Lebenswandel und Umwelteinflüssen müssen zusammenkommen, dass die Krankheit entsteht?

Es gibt sehr viele solcher offenen Fragen. Rund 25.000 Alzheimer-Forscher arbeiten gegenwärtig weltweit daran. Heute schon ist klar, dass die Forschung noch viele Milliarden Euro verschlingen wird, bevor vielleicht eines Tages feststeht, was die Krankheit auslöst. Verglichen mit dem, was über Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs bekannt ist, ist die Alzheimer-Forschung noch jung.

Weitere Informationen

Kompetenznetz Demenzen: www.knd-demenzen.de
AFI Ratgeber Diagnose-Verfahren bei Alzheimer
DFG Science TV Serie „Suche nach Heilung“: www.dfg-science-tv.de

15 Jahre Alzheimer Forschung Initiative

Dieser Artikel ist Teil unserer Jubiläumsreihe zum 15-jährigen Bestehen der Alzheimer Forschung Initiative. Folgende Artikel sind erschienen:

Ausgabe 1 von 12: Wie die Krankheit zu ihrem Namen kam
Ausgabe 2 von 12: Als die Krankheit sichtbar wurde…

Ausgabe 3 von 12: Ist es schon Alzheimer, Herr Doktor?

Ausgabe 4 von 12: Erinnern auf Rezept? Zum Stand der Medikation

Ausgabe 5 von 12: Dürfen wir vorstellen? Die Amyloid-Hypothese

Ausgabe 6 von 12: Die Alzheimer-Krankheit und ihre Stadien

Ausgabe 7 von 12: Vererbtes Vergessen - Die Alzheimer-Gene
Ausgabe 8 von 12: Über das Ende eines großen Tabus
Ausgabe 9 von 12: Eine Initiative für die Erinnerung 
Ausgabe 10 von 12: Zukunftsmusik? Impfen gegen das Vergessen
Ausgabe 11 von 12: Wie das Gamma zu Alpha und Beta kam
Ausgabe 12 von 12: Aktuelle Alzheimer-Forschung im Fokus


Quellen:

www.alzheimer-forschung.de
derstandard.at: Molekulare Schere schneidet auslösendes Protein
Kompetenznetz Demenzen: www.knd-demenzen.de
Spiegel.de: Alzheimer-Forschung: Der neuronale Untergang

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