17.05.2010

Dürfen wir vorstellen? Die Amyloid-Hypothese

Das Augenmerk des renommierten Heidelberger Molekularbiologen Professor Konrad Beyreuther gilt bereits seit Jahren der Alzheimer-Krankheit. Vor allem gilt es einem unlöslichen Eiweiß, das in großen Mengen in den Plaques der Gehirne von Alzheimer-Patienten vorkommt.

Konrad Beyreuther (1996-2000 Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirats der AFI) war auf dieses Eiweiß Namens ß-Amyloid gestoßen, als er Anfang der 80-er Jahre im Zusammenhang mit seinen Arbeiten zu Prionerkrankungen dem australischen Neuropathologen Professor Colin L. Masters begegnete.

Plaques

Abbildung: Beta-Amyloid verklumpt außerhalb der Nervenzellen zu Plaques. Bildquelle: www.wdr.de

 

 

 

 

 

 

Die beiden engagierten Wissenschaftler vereinbarten eine Kooperation, die sich als sehr erfolgreich erweisen würde. Seit dem Beginn ihrer Zusammenarbeit im Jahr 1984 gelang es beiden Teams nicht nur, erstmals die komplette chemische Struktur des charakteristischen ß-Amyloid-Proteins zu bestimmen, sondern auch 1987 dessen Herkunft als Fragment eines viel größeren Eiweißes zu ermitteln: des Amyloid-Vorläufer Proteins (APP).

Die Rolle der APP-Spaltung

Das Amyloid-Vorläufer Protein ist ein Eiweiß, das unter anderem an der Bildung von Kontaktstellen zwischen Nervenzellen beteiligt ist. Neue Nervenzellen wachsen und vernetzen sich durch Lernprozesse.

Im gesunden Gehirn wird unter normalen Umständen das Amyloid-Vorläufer Protein (APP) zu einem bestimmten Zeitpunkt durch das Enzym α-Sekretase gespalten. Die Bruchstücke des Eiweißes, lösliches sAPP (das einen schützenden Effekt auf Nervenzellen ausübt), werden später auf natürlichem Wege vom Körper abtransportiert.

Die beiden anderen am Abbau von APP beteiligten Enzyme γ- und β-Sekretase spalten das Eiweiß ebenfalls. Wenn dabei kurze und lösliche β-Amyloid Bruchstücke entstehen, werden diese wie bei der Spaltung durch die α-Sekretase vom Organismus abtransportiert.

Die Amyloid-Hypothese

Die Amyloid-Hypothese geht von einer zentralen Rolle des β-Amyloid-Peptids bei der Alzheimer-Krankheit aus. Demnach sind die Enzyme γ- und β-Sekretase dafür verantwortlich, dass längere und unlösliche Bruchstücke des APP-Eiweiß entstehen. Diese werden nicht auf natürlichem Wege abtransportiert, sondern verklumpen sich zu β-Amyloid-Plaques, die sich an Nervenzellen andocken und die Signalübertragung im Gehirn ernsthaft stören. Diese Plaques werden laut der Hypothese als Hauptursache für das Entstehen der Alzheimer-Krankheit gesehen.

Kritik an der Amyloid-Hypothese

Das Grundproblem mit den Plaques ist noch ungelöst: Bislang ist nicht ganz sicher, ob sie den Tod von unzähligen Hirnzellen bei Alzheimer auslösen oder sich nur als Folge der zellulären Katastrophe bilden, vielleicht sogar als ein verzweifelter Versuch, die Zellen zu retten. Zudem ist seit längerem bekannt, dass selbst wenn große Mengen von Plaques im Gehirn zu erkennen sind, die betroffenen Personen nicht immer Symptome der Alzheimer-Krankheit zeigen müssen. Der bekannteste Beweis dafür ist die ab Mitte der 80er Jahre durchgeführte Nonnenstudie. In den Gehirnen der Nonnen fand man Plaques, einzelne Nonnen hatten aber vor ihrem Tod keinerlei Alzheimersymptome gezeigt. Auf der anderen Seite zeigte sich aus verschiedenen Untersuchungen, dass eine Reduktion von Plaques keine Verbesserung der Krankheitssymptomatik erbrachte.

Neuere Erkenntnisse zeigen außerdem, dass bei der Alzheimer-Krankheit neben der Bildung von Plaques auch innerhalb der Nervenzellen große Mengen von β-Amyloid angehäuft werden. Demnach spielen sowohl  intra- als auch extrazelluläre ß-Amyloid Anhäufungen eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit. Kürzlich sorgte eine Publikation eines amerikanischen Forscherteams für Aufsehen. Es fand heraus, dass ß-Amyloid sich in Laborversuchen als effektive Barriere gegen diverse Krankheitserreger erweist. Studienleiter Professor Rudolph Tanzi von der Harvard Medical School in Boston hält die Substanz daher für einen ursprünglichen Bestandteil des im Gehirn aktiven Immunsystems.

Tau-Proteine und Alzheimer

Selten gibt es nur eine einzige Ursache für ein bestimmtes Problem. Das zweite Alzheimertypische Anzeichen sind Fibrillen. Sie bestehen aus unauflöslichen, gedrehten Fasern, die sich im Innern von Hirnzellen finden. Sie bestehen überwiegend aus dem so genannten Tau-Protein, das Teile einer Struktur formt, die man Mikro-Tubuli (Röhrchen) nennt.

Tau

Abbildung: Tau-Eiweiße bilden lange Ketten. Bildquelle: www.wdr.de

 

 

 

 

 

 

 

Mikro-Tubuli helfen beim Transport von Nährstoffen und anderen wichtigen Substanzen von einem Teil der Nervenzelle zu einem anderen. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein jedoch abnormal und die mikrotubularen Strukturen kollabieren.  

Tau und Amyloid-β als gemeinsame Ursache

Bereits Alois Alzheimer stellte fest, dass sowohl Aβ-Plaques als auch Tau ursächlich an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind. Aktuell rücken Tau-Protein und Fibrillenbündel wieder vermehrt in den Fokus der Alzheimer-Forschung. Das Entschlüsseln der genauen Mechanismen und Ursachen der Alzheimer-Krankheit bleibt auch in Zukunft eine Herausforderung der Alzheimer-Forschung.

15 Jahre Alzheimer Forschung Initiative

Dieser Artikel ist Teil unserer Jubiläumsreihe zum 15-jährigen Bestehen der Alzheimer Forschung Initiative. Folgende Artikel sind erschienen:

Ausgabe 1 von 12: Wie die Krankheit zu ihrem Namen kam
Ausgabe 2 von 12: Als die Krankheit sichtbar wurde…

Ausgabe 3 von 12: Ist es schon Alzheimer, Herr Doktor?

Ausgabe 4 von 12: Erinnern auf Rezept? Zum Stand der Medikation

Ausgabe 5 von 12: Dürfen wir vorstellen? Die Amyloid-Hypothese

Ausgabe 6 von 12: Die Alzheimer-Krankheit und ihre Stadien

Ausgabe 7 von 12: Vererbtes Vergessen - Die Alzheimer-Gene
Ausgabe 8 von 12: Über das Ende eines großen Tabus
Ausgabe 9 von 12: Eine Initiative für die Erinnerung 
Ausgabe 10 von 12: Zukunftsmusik? Impfen gegen das Vergessen
Ausgabe 11 von 12: Wie das Gamma zu Alpha und Beta kam
Ausgabe 12 von 12: Aktuelle Alzheimer-Forschung im Fokus


Quellen:

Kompetenznetz degenerative Demenzen
http://www.knd-demenzen.de/

Ärzte-Zeitung: „Dämpfer für Amyloid-Hypothese“
http://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/demenz/article/506679/daempfer-amyloid-hypothese.html

Focus:Alzheimer: Plaques gehören zur Immunabwehr“
http://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/gehirn/news/alzheimer-plaques-gehoeren-zur-immunabwehr_aid_486004.html

Bildquellen:
www.wdr.de

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